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长达22年研究,“中国方案”填补17年来抗阿尔茨海默病药物空白

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比癌症更难对付的阿尔茨海默综合症的治疗又有了新希望。这次取得的重磅成果来自中国。
中国本土研制的抗阿尔茨海默病(AD)原创新药甘露特钠(GV-971)胶囊的上市注册申请日前获得了国家药品监督管理局有条件批准。该药物用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。
九期一?是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队,坚持22年,在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原创新药。借助上海试点药品上市许可持有人制度、推动创新研发成果的东风,得以快速上市,造福阿尔茨海默病患者和家庭。
GV-971的主要发明者、中科院上海药物研究所耿美玉研究员表示:“临床前作用机制表明,GV-971通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制,为深度理解GV-971临床疗效提供了重要科学依据。”
关于该药物对其他神经退行性疾病是否有效,耿美玉对第一财经记者做出回应:“新药上市后,我们将以AD患者为主体,来观察这款药物是否对其他神经系统疾病,如帕金森、抑郁等,同样有效,目前还有待验证。”
绿谷制药董事长吕松涛介绍道,GV-971即将于11月7日投产,并于12月29日前把药物铺到全国,让中国患者受益。从明年起,将进行上市后研究。
吕松涛对第一财经记者表示:“目前绿谷的第一条原料生产线可以满足200万患者需求,制剂生产线可以满足50万患者需求。但是中国阿尔茨海默病患者有1000万,全球有5000万,我们会努力满足所有人的需求。”
他表示,从2018年10月份起,GV-971就已经启动全球化临床试验布局。“我们目前和美国FDA的首轮沟通已经结束,希望能够早日把这款药在美国和全球完成临床并拿到审批,让全球患者受益。”吕松涛告诉第一财经记者。
2018年11月,国家药品监督管理局接受GV-971新药上市申请,引发全球巨大关注。GV-971临床3期揭盲试验结果显示,在认知功能改善的主要疗效指标上达到预期,具有极显著的统计学意义和临床意义,且不良反应事件发生率与安慰剂组相当,安全性好,适合长期服用。
目前这款新药的定价尚未公布。“肯定会争取进医保。”吕松涛对第一财经记者表示,“不仅要让中国老百姓吃得起,也要在国际上有竞争力,这是原则。”
他还表示,GV-971是创新药,也是糖类药物,生产成本要高一些。国际上大部分是抗体药物,价格非常非常高,国外一个抗体药物如果做成的话,一年至少6万美金以上。“我们肯定远远低于这个价格,国内市场现有药物一个月1500元人民币左右。”吕松涛说道。

新靶标:肠道菌群
在等待获准上市期间,围绕GV-971的机制研究取得突破。今年9月6日,知名学术期刊Cell Research(《细胞研究》)在线发表了研究论文,耿美玉等人利用AD小鼠模型首次明确了新型AD治疗药物GV-971的作用机制:通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎症,进而改善认知障碍,达到治疗AD的效果。
研究团队在论文中指出,他们的研究结果强调了肠道菌群失调导致神经炎症在AD进展中的作用,并提出了一种通过重塑肠道菌群来治疗AD的新策略。GV-971这种独特作用机制的阐明为该药3期临床试验的显著有效性与安全性提供了重要的科学依据。
世界知名阿尔茨海默症专家、美国神经学协会主席、华盛顿大学教授David M. Holtzman认为:“毫无疑问,这项研究的证据进一步支持了一种新的观点,即探索通过GV-971或其他策略调节肠道菌群来延缓AD进展。”
阿尔茨海默病,俗称老年性痴呆,是一种发病进程缓慢的神经退行性疾病。该疾病被认为比癌症更难对付。自发现该疾病100多年来,全球用于临床治疗的药物只有5款,且临床获益不明显,全球各大制药公司过去的20多年里,相继投入数千亿美元研发新药,已有320余个进入临床研究的药物宣告失败。
目前对于该病的致病机理则众说纷纭,主流假说主要集中在β-淀粉样蛋白(Aβ)堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化,此前所有的治疗都集中在消除由此产生的淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。
过去几十年时间里,全球制药巨头和领域内科学家付出巨大努力,寻求缓解阿尔茨海默症进程甚至逆转阿尔茨海默症的药物。然而,他们靶向β淀粉样蛋白或tau蛋白的治疗策略在临床试验中全军覆没。
不过近期Biogen宣布重启Aβ靶点新药aducanumab单抗的上市计划,计划在2020年初向美国FDA提交生物制品许可上市申请(BLA),同时将继续与包括欧洲和日本在内的国际市场监管机构进行谈判。
这一新药的“起死回生”给予了更多关注阿尔茨海默症新药研发的公司以激励和启示,也带给数以百万计的阿尔茨海默症患者“找回记忆”的希望,但新药能否获批仍存在很大的不确定性。
不过与此同时,科学家们也在寻求别的突破口,为这一复杂的疾病开发新的治疗策略。近几年科学家们致力于研究肠道菌群与脑疾病之间的关系。目前,肠道菌群紊乱与一系列神经系统疾病包括自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等的关联性也越来越清晰。因此,针对这些神经系统疾病,研究人员的目光已逐步从靶向中枢神经系统转移到靶向肠道微生物或者肠道免疫特征的研究上来。
老年病已对全球公共医疗构成重大负担
有关肠道影响神经退行性疾病研究中,对帕金森症(PD)的研究最为深入。就在今年6月,约翰霍普金斯医学院细胞工程研究所所长、神经学家Ted Dawson及其研究团队发表在国际著名学术期刊Neuron(《神经元》)杂志上的一项研究就有力证实了十几年前即提出的一种假说,也就是帕金森病的病理可能始于肠道,并且在患者表现出症状之前的很长时间已从肠道转移到大脑。
Dawson等人证明,肠道中错误折叠的α-synuclein蛋白可以通过迷走神经从肠道传递到小鼠的大脑,而阻断这种传递途径——例如切断迷走神经,可能是预防帕金森病的物理和认知表现的关键。Dawson说道:“这是该领域的一个令人兴奋的发现,为早期干预该病提供了一个目标。”
耿美玉等人在论文中同样指出,肠道菌群失调可危害宿主免疫反应,促进各种炎症性疾病的发展,这似乎也适用于AD相关的炎症。在动物和人类身上进行的研究的新证据均支持肠道菌群失调与AD发展过程中小胶质细胞活化之间存在联系,肠道微生物群可能参与调节AD疾病发展过程中小胶质细胞的活化和神经炎症发生。
最新统计数据显示,2018年全球有近5000万阿尔茨海默病患者,到2050年预计将增加至1.52亿人,2018年全球治疗及照料费用已达万亿美元。
我国阿尔茨海默病患者约1000万人,是世界上患者人数最大的国家,随着人口老龄化加速,预计到2050年我国患者将达到4000万人。
2013年诺贝尔生理学或医学奖得主兰迪·谢克曼在世界顶尖科学家大会上也呼吁全球合作找出帕金森病的病因。谢克曼表示:“帕金森病在全球范围内都呈现蔓延趋势,在人口老龄化程度越来越高的当下,形势也愈发严峻,构成沉重的公共医疗负担。”
帕金森症是阿尔茨海默综合症的前兆,随着帕金森症的演进,30%的患者会患上阿尔茨海默综合症。
谢克曼告诉第一财经记者,他目前正在从事一个帕金森病研究项目,他与他的团队已找到了20个可能会导致帕金森病的基因位点,希望能够从这些可能会影响神经元发展的方向着手厘清这一疾病的成因,并希望在十年后出具报告。他对第一财经记者表示:“我们的研究结果会与全球进行数据共享。”

中国原创新药带来新曙光
然而,目前对AD进展中肠道和大脑之间相关联之间的机制理解仍然非常有限。耿美玉等人的研究旨在探讨肠道菌群与AD进展之间的机制联系,并探讨潜在的干预策略。
值得注意的是,海洋来源的寡糖药物GV-971是近17年来全球AD治疗领域首个在临床3期试验中获得成功的药物。此前全球制药巨头在该领域纷纷折戟,截至目前,全球累计研发投入超过6000亿美元,临床试验失败药物有320余个,失败率高达99.6%。
第一财经记者了解到,GV-971累计投入4亿美元,约30亿人民币。这种新的药物被耿美玉称为AD治疗的“中国方案”。但这一“中国方案”是否能为AD的治疗带来革命性的变化尚需药物上市后在更多患者群体获益后再予评价。
上海新药研发公司赛默罗创始人CEO李帅对第一财经记者表示:“这款药物需要得到全球认可还需要补充一些实验。如果后面的数据一如既往的好,能够得到国际认证,那么就是了不起的工作了。”
上海市科学技术协会主席陈赛娟在近期举行的世界顶尖科学家大会上对第一财经记者表示:“新药研究和转化医学发展将产生深远的影响,转化医学致力于填补基础研究与临床和公共卫生应用之间的鸿沟,为开发新药,新的疾病诊断,治疗和预防方法,能够开辟出一条具有革命性意义的新途径。”
陈赛娟指出,转化医学是从实验室到病房到病床的一个连续双向开放的研发和研究与开发过程,是致力于克服基础研究与临床和公共卫生应用严重失衡的医学发展新模式。
“毫无疑问,创新性成果和产业资本在转化医学全链条的两端发挥着决定性的作用,没有基础和应用基础研究创新,转化医学就成为无源之水,而没有产业资本的投入,也难以支撑新药研发高昂的成本,无法发挥市场在资源配置方面的优势和效率。”她说道,“科学家和企业家之间的有效互动,创新驱动和市场驱动的有机结合,将为转化医学发展提供强劲的动力。”
2004年诺贝尔化学奖得主、以色列理工学院著名教授阿夫拉姆·赫什科教授针对神经退行性疾病的新药研发指出:“科研基础设施必须由政府进行资助,而应用研究转化成对社会有效的药,就是对社会的回报和收益,这对于医药开发和医学来讲都特别重要。”
责编:刘佳
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